IA ajută cercetătorii japonezi să descopere gena care schimbă celulele stem ale sângelui la îmbătrânire

O echipă de cercetători de la Universitatea Tohoku din Japonia a folosit inteligența artificială pentru a identifica un mecanism important implicat în îmbătrânirea celulelor stem care produc sângele. Analiza a condus la Pbx1, un factor de transcripție care pare să contribuie la schimbarea comportamentului acestor celule odată cu înaintarea în vârstă. Studiul a fost publicat în revista Science Advances, potrivit Medical Xpress.

Important de precizat: inteligența artificială nu a „descoperit” singură gena responsabilă pentru îmbătrânire. Modelul a fost folosit pentru a restrânge drastic numărul de posibilități, iar cercetătorii au verificat ulterior rezultatele prin analize genetice, epigenetice și experimente pe șoareci.

Ce se întâmplă cu celulele stem care produc sângele pe măsură ce îmbătrânim

Celulele stem hematopoietice se găsesc în principal în măduva osoasă și au capacitatea de a se autoreînnoi și de a genera toate tipurile principale de celule sanguine: globule roșii, globule albe și trombocite. Ele înlocuiesc celulele pierdute în mod natural și ajută la refacerea sistemului sanguin după hemoragii, infecții sau tratamente precum chimioterapia.

Odată cu vârsta apare un paradox: numărul acestor celule poate crește, însă capacitatea lor de a produce un sistem sanguin echilibrat scade. Celulele îmbătrânite produc mai puține celule mature, inclusiv globule roșii și limfocite, și se orientează mai mult spre producerea de trombocite. Aceste schimbări au fost asociate cu anemie, scăderea funcției imunitare, formarea cheagurilor și unele boli ale sângelui specifice vârstei înaintate.

Cercetătorii au vrut să afle dacă aceste schimbări reprezintă doar o deteriorare progresivă sau o intrare într-o stare biologică distinctă. Rezultatele susțin a doua variantă.

Două programe genetice activate simultan

Analizând individual celulele stem hematopoietice provenite de la șoareci de vârste diferite, cercetătorii au descoperit că celulele îmbătrânite activează simultan două programe genetice: unul care menține celulele într-o stare foarte imatură, caracteristică celulelor stem, și altul care le pregătește pentru producerea megacariocitelor - celulele mari din măduva osoasă din care provin trombocitele.

Schimbările nu apar brusc la bătrânețe. Programul asociat stării primitive începe să se contureze încă înainte de naștere, în timp ce programul legat de producția de trombocite devine mai evident după naștere și crește ulterior. Concluzia cercetătorilor este că îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice se construiește treptat de-a lungul întregii vieți, nu apare brusc la vârste înaintate.

Cum a fost folosită inteligența artificială

Una dintre dificultățile majore ale cercetării genetice este volumul uriaș de date: celulele folosesc mii de gene, aflate în interacțiune, formând rețele complexe.

Echipa de la Tohoku a utilizat Geneformer, un model de inteligență artificială bazat pe arhitectura Transformer, antrenat anterior pe date privind expresia genelor provenite de la aproximativ 30 de milioane de celule. Modelul a fost ulterior adaptat folosind date de la aproximativ 160.000 de celule stem și progenitoare hematopoietice, tinere și îmbătrânite.

AI-ul a fost folosit pentru a estima ce gene ar putea „împinge” o celulă tânără către o stare similară celei observate la celulele îmbătrânite. Analiza a produs 143 de gene candidate, care nu au fost considerate automat responsabile pentru proces. Cercetătorii au verificat experimental predicțiile prin screeningul factorilor de transcripție, analize transcriptomice și epigenetice și experimente de transplant.

În urma acestui proces, gena Pbx1 a ieșit în evidență ca punct central al rețelei genetice asociate îmbătrânirii celulelor stem hematopoietice.

Ce rol are gena Pbx1

Pbx1 este un factor de transcripție, adică o proteină care reglează activitatea altor gene. În celulele stem hematopoietice îmbătrânite, cercetătorii au observat o legătură puternică între Pbx1 și gene asociate cu menținerea stării imature, îmbătrânirea celulelor și producerea trombocitelor.

Pentru a verifica efectul funcțional, cercetătorii au crescut activitatea Pbx1 în celule stem tinere. Rezultatul: celulele modificate au început să manifeste multe dintre caracteristicile celulelor îmbătrânite. Potrivit studiului, până la 73,3% dintre genele activate de Pbx1 prezentau de asemenea o activitate crescută în celulele stem îmbătrânite.

Transplantate în șoareci, celulele modificate au produs mai puține globule roșii și s-au orientat relativ mai mult spre producerea trombocitelor. Cercetătorii propun ca mecanism reprimarea de către Pbx1 a genei Gata1, implicată în formarea globulelor roșii.

O stare biologică nouă, nu doar o degradare

Keiyo Takubo, unul dintre coordonatorii cercetării, a explicat că celulele stem îmbătrânite sunt adesea privite ca versiuni ale celulelor tinere care și-au pierdut treptat funcțiile. Rezultatele studiului arată însă că acestea intră într-o stare stabilă și distinctă, cu propriile caracteristici și tendințe biologice - nu doar o degradare generală.

Această concluzie ar putea explica de ce simpla creștere a numărului de celule stem nu este suficientă pentru a restabili producția de sânge la nivelul din tinerețe.

Legătura cu anemia, cheagurile și bolile de sânge

Reducerea producției de globule roșii poate contribui la anemia asociată vârstei înaintate, iar orientarea accentuată spre producerea de trombocite poate avea legătură cu formarea cheagurilor. Cercetătorii menționează și posibile legături cu hematopoieza clonală și cu unele cancere ale sângelui.

Hematopoieza clonală apare atunci când o celulă stem cu anumite modificări genetice produce o populație mare de celule descendente. Fenomenul devine mai frecvent odată cu vârsta și este asociat cu risc crescut pentru boli hematologice și cardiovasculare. Studii viitoare vor trebui să stabilească dacă mecanismul legat de Pbx1 are un rol și în acest proces.

Ce înseamnă aceste rezultate pentru viitor

Identificarea Pbx1 oferă cercetătorilor o țintă concretă pentru investigarea mecanismelor care modifică celulele stem hematopoietice odată cu vârsta. O mai bună înțelegere a acestei rețele genetice ar putea contribui pe termen lung la cercetarea unor probleme precum anemia, tromboza, hematopoieza clonală sau anumite cancere ale sângelui, cu relevanță posibilă și pentru transplanturile de celule stem și recuperarea sistemului sanguin după chimioterapie.

Deocamdată, aceste posibilități nu reprezintă tratamente disponibile. Experimentele funcționale au fost realizate pe celule și pe șoareci, iar cercetătorii trebuie încă să stabilească dacă același mecanism funcționează și la om. În acest stadiu, valoarea descoperirii rămâne una de cercetare: inteligența artificială a restrâns un spațiu enorm de posibilități genetice, iar experimentele de laborator au indicat Pbx1 drept un regulator important într-una dintre rețelele asociate îmbătrânirii sistemului care produce sângele.